Хронический миелолейкоз анализ крови показатели

Клинигеский анализ крови при хроническом миелолейкозе. В периферической крови на момент диагностики выявляется лейкоцитоз, обычно более 50 • 10 9 /л (возможен и более низкий уровень лейкоцитов — 15-20 • 109/л) со сдвигом влево за счет палочкоядерных нейтрофилов, метамиелоцитов, миелоцитов, редко — промиелоцитов.

Могут выявляться единичные бластные клетки (прогностически неблагоприятный признак). Характерна эозинофильно-базофильная ассоциация — увеличение количества эозинофилов и базофилов, часто морфологически аномальных. В 30% случаев определяется нормохромная нормоцитарная анемия легкой степени, у 30% больных выявляется тромбоцитоз; реже — тромбоцитопения (неблагоприятный признак).

Миелограмма при хроническом миелолейкозе. При исследовании миелограммы (которая не всегда необходима для постановки диагноза) выявляются гиперклеточный костный мозг и гиперплазия нейтрофильного ростка (лейкоэритробластическое соотношение достигает 10-20:1 и более). Гранулоциты при хроническом миелолейкозе обладают практически нормальной фагоцитарной и бактерицидной активностью.
Количество клеток базофильного и эозинофильного рядов увеличено, нередко встречаются аномальные формы; возможен мегакариоцитоз.

Гистологигеское исследование костного мозга при хроническом миелолейкозе. При исследовании костного мозга методом трепанобиопсии выявляется его гиперклеточность и выраженная миелоидная гиперплазия (лейко-эритробластическое соотношение более 10:1); количество предшественников эритроцитов уменьшено. Мегакариоцитоз отмечается у 40-50%, возможен морфологический атипизм клеток. При прогрессировании (фаза акселерации) нередко развивается ретикулиновый, реже — коллагеновый фиброз костного мозга.

Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование при хроническом миелолейкозе. При цитогенетическом исследовании у 95-97% больных выявляется Ph-хромосома. При отсутствии Ph-хромосомы методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) можно обнаружить 1 клетку с транслокацией BCR-ABL на 200-500 нормальных клеток. Метод удобен для мониторинга минимальной остаточной болезни, выполняется на образцах периферической крови, цитологических и морфологических препаратах крови и костного мозга, срезах гистологических препаратов.

Для диагностики и мониторирования заболевания используется также ПЦР, которая позволяет выявить одну патологическую клетку среди 10 4 -10 6 нормальных.

При отрицательных результатах обоих методов (цитогенетического и молекулярно-генетического) диагностируется один из вариантов МДС/МПЗ.

При молекулярно-генетических исследованиях у больных в фазе акселерации и бластном кризе выявляются повреждения ряда генов (ТР53, RBI, MYC, RAS, pl6, AML1, EVI1), однако их роль в трансформации заболевания пока не установлена.

Цитохимические исследования при хроническом миелолейкозе. Характерным цитохимическим признаком развернутой фазы хронического миелолейкоза является резкое снижение уровня щелочной фосфатазы нейтрофилов — до 2-4 ед. (норма — 8-80 ед.). Нормальные или повышенные показатели не исключают диагноза хронического миелолейкоза.

Биохимические исследования при хроническом миелолейкозе. Характерно увеличение уровня сывороточного витамина В12 и витамин В12-связывающей способности сыворотки крови вследствие увеличенной продукции транскобаламина гранулоцитами. Повышенное разрушение клеток приводит к гиперурикемии, особенно при цитостатической терапии. Может выявляться также повышение железосвязывающей способности сыворотки крови, уровня гистамина, снижение лейцинаминопептидазы.

Диагноз хронического миелолейкоза ставится на основании клинико-лабораторных данных (спленомегалия, лейкоцитоз со сдвигом в лейкоцитарной формуле влево и наличием промежуточных форм нейтрофилов, эозинофильно-базофильная ассоциация, усиленный миелопоэз в костном мозге, низкий уровень щелочной фосфатазы нейтрофилов) и подтверждается обнаружением Ph-хромосомы, t(9;22)(q34;qll.2) или гена BCR-ABL (цитогенетическими или молекулярно-генетическими методами).

Выделяют 3 стадии хронического миелолейкоза: хроническую, фазу акселерации и бластный криз.

Критерии для определения стадии хронического миелолейкоза (ВОЗ)

— Хроническая фаза хронического миелолейкоза: нет признаков других фаз заболевания; нет симптомов (после лечения).

— Фаза акселерации (при наличии одного и более признаков) хронического миелолейкоза:
1) 10-19% бластов в крови или костном мозге;
2) количество базофилов в периферической крови не менее 20%;
3) персистирующая тромбоцитопения (меньше 100 • 10 9 /л), не связанная с лечением, или персистирующий тромбоцитоз больше 1000 • 10 9 /л, резистентный к терапии;
4) нарастающие спленомегалия и лейкоцитоз, резистентные к терапии (удвоение количества лейкоцитов меньше 5 дней);
5) новые хромосомные изменения (появление нового клона).

Наряду с одним из вышеперечисленных признаков фазы акселерации обычно выявляется пролиферация мегакариоцитов, ассоциирующаяся с ретикулиновым или коллагеновым фиброзом, или выраженная дисплазия гранулоцитарного ростка.

— Бластный криз хронического миелолейкоза:
1) не менее 20% бластов в крови или костном мозге;
2) экстрамедуллярная пролиферация властных клеток;
3) большое количество агрегатов бластных клеток в трепанобиоптате.

Основной лабораторный признак фазы акселерации и бластного криза — прогрессирующее увеличение промиелоцитов и бластов в периферической крови и костном мозге. При цитохимических исследованиях в фазе бластного криза у 70% пациентов определяется миелоидный, у 30% — лимфоидный вариант, которые имеют сходные черты соответственно с ОМЛ и ОЛЛ:
а) средний возраст больных с лимфоидным кризом меньше, чем больных с миелоидным;
б) нейролейкоз чаще развивается у больных с лимфоидным кризом;
в) непосредственные результаты лечения при лимфоидном варианте криза существенно лучше.

источник

Хронический миелолейкоз

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2018

— Профессиональные медицинские справочники. Стандарты лечения

— Коммуникация с пациентами: вопросы, отзывы, запись на прием

Скачать приложение для ANDROID

— Профессиональные медицинские справочники

— Коммуникация с пациентами: вопросы, отзывы, запись на прием

Скачать приложение для ANDROID

Общая информация

Краткое описание

Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «3» октября 2019 года
Протокол №74

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – клональное миелопролиферативное заболевание, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических предшественниках. Цитогенетическим маркером ХМЛ является приобретенная хромосомная транслокация t(9;22), которая получила название филадельфийской хромосомы (Ph+). Выявление Ph`-хромосомы происходит в результате обмена генетическим материалом между хромосомами 9 и 22 t (9;22). В результате переноса генетического материала с 9 на 22 хромосому на ней образуется слитный ген BCR—ABL1.

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) составляет 15% от общего числа лейкозов у взрослых. Средний возраст начала заболевания составляет 67 лет; однако ХМЛ встречается во всех возрастных группах (статистика SEER).

Код(ы) по МКБ-10:

МКБ-10
Код	Название
С 92.1	Хронический миелоидный лейкоз, BCR—ABL1 — позитивный

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2018 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:

АЛТ	–	аланинаминотрансфераза
АСТ	–	аспартатаминотрансфераза
аллоТКМ	–	аллогенная трансплантация костного мозга
БФ	–	бластная фаза
БМО	–	большой молекулярный ответ
ГСК	–	гемопоэтические стволовые клетки
ГГТП	–	гаммаглютамилтранспептидаза
Ед	–	единица измерения
ИТК	–	ингибиторы тирозинкиназ
ИФА	–	иммунноферментный анализ
ИФТ	–	иммуннофенотипирование
КП	–	клинический протокол
КТ	–	компьютерная томография
ЛДГ	–	лактатдегидрогеназа
Мл	–	миллилитр
МЕ	–	международная единица
Мг	–	миллиграмм
МКБ	–	международная классификация болезней
ОАК	–	общий анализ крови
ОБП	–	органы брюшной полости
ПХТ	–	полихимиотерапия
ПЦР	–	полимеразная цепная реакция
ПГО	–	полный гематологический ответ
ПМО	–	полный молекулярный ответ
РКИ	–	рандомизированное клиническое исследование
СЦИ	–	стандартное цитогенетическое исследование
ТКМ	–	трансплантация костного мозга
УД	–	уровень доказательности
УЗИ	–	ультразвуковое исследование
ЭКГ	–	электрокардиограмма
ФА	–	фаза акселерации
ХФ	–	хроническая фаза
ХМЛ	–	хронический миелолейкоз
ЦО	–	цитогенетический ответ
BCR/ABL	–	белок с повышенной тирозинкиназногй активностью, продукт гена BCR/ABL
EBMT	–	European Group for blood and Marrow
ELN	–	Европейская организация по лечению лейкозов
ESMO	–	Европейское общество медицинской онкологии
NCCN	–	Национальная онкологическая сеть США
Ph+	–	клетки, содержащие филадельфийскую хромосому
FISH	–	флуоресцентная гибридизация

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, онкологи, гематологи.

Категория пациентов: взрослые, беременные.

Шкала уровня доказательности [1]:

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортных или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты, которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.
GCP	Наилучшая клиническая практика.

Классификация

Классификация 7
В течении ХМЛ выделяют 3 фазы: хроническую, переходную (фазу акселерации) и терминальную фазу (бластной трансформации или бластный криз). 4 Критерии фаз акселерации и бластного криза представлены в таблице.

Фазы ХМЛ по классификации ELN [6]:

*Фаза ХМЛ*	*Классификация* *ELN*
Хроническая	Отсутствие признаков фазы акселерации и бластного криза
Акселерации	15-29% бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге; сумма бластов и промиелоцитов ≥30% (при этом бластов
Бластный криз	Наличие в периферической крови или костном мозге ≥30% бластных клеток появление экстрамедулярных инфильтратов бластных клеток

Стратификация пациентов по группам риска ELN 2017.
Группа риска ХМЛ – понятие, применимое только для хронической фазы (ХФ) ХМЛ. Группа риска с этой фазе оценивается только на момент диагностики заболевания, до начала терапии. Она рассчитывается на основании прогностически значимых характеристик: низкий, промежуточный, высокий риск (УД – А).
Таблица 3.

Шкала	Формула расчета	Группа риска	Конечная точка
Eutos	7 × число базофилов (%) + 4 ×размеры селезенки* (см)	Низкий (	Полный цитогенетический ответ
Euro	0,6666 × возраст (0-при 50 лет/) +0,0420 × размеры селезенки- (см) +0,0584 × бластных клеток (%) +0,0413 ×число эозинофилов (%) +0,2039 × чило базофилов (0- при 3) +1,0956 × число тромбоцитов (0 – при 1500×109/л) × 1000	Низкий (≤ 87) Промежуточный (781-1480) Высокий (≥1481)	Выживаемость
ELTS	0,0025 × (возраст/10)3 +0,0615 × размеры селезенки* (см) +0,1052 × число бластных клеток (%) + 0,4104 × число тромбоцитов × 109/л /1000-0,5	Низкий (≤ 1,5680) Промежуточный(>1,5680, но ≤ 2,2185 ) Высокий (>2,218)	ХМЛ-специфическая выживаемость

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ 10

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез – по мере роста лейкозного клона, подавление нормального кроветворения, нарастания гепато-и спленомегалии, появляется неспецифическая клиническая симптоматика, которая складывается из нескольких синдромов:

синдром опухолевой интоксикации (потеря массы тела, потливость, субфебрильная температура);
синдром опухолевой пролиферации (боль и чувство тяжести в левом боку при спленомегалии);
анемический синдром (общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых оболочек, тахикардия);
тромботические осложнения при гипертромбоцитозе и геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией, наиболее характерны для ФА и БК [8,9].

Физикальное обследование: признаки пролиферативного синдрома (спленомегалия), иногда гепатомегалия и увеличение лимфатических узлов. В остальном проявления малоспецифичны и включают симптомы, связанные с анемией и тромбоцитозом.

Лабораторные исследования:

ОАК с лейкоцитарной формулой и определением уровня тромбоцитов;
Б/х анализ крови (общий и прямой билирубин, АЛТ, АСТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, щелочная фосфатаза, электролиты, амилаза, глюкоза);
Цитологическое исследование костного мозга (миелограмма) – для определения фазы заболевания;
Генетические исследования:

Стандартное цитогенетическое исследование костного мозга (подтверждение наличия Ph –хромосомы) – в дебюте заболевания и до получения полного цитогенетического ответа (ПЦО — Ph +0%).
При неинформативности стандартного цитогенетического исследования (СЦИ) (нет митозов, неудовлетворительное качество материала) показано исследование костного мозга методом флюоресцентной гибридизации in sity (FISH): выявление химерного гена BCR-ABL1
При отсутствии Ph –хромосомы (достижении ПЦО) и наличии клинико-гематологических признаков ХМЛ показано исследование костного мозга методом FISH для выявления «криптических» (скрытых) или вариантных транслокаций, которые не могут выявлены СЦИ и мониторирования большого молекулярного ответа (БМО) BCR-ABL1 или Молекулярно-генетическое исследование периферической крови: определение экспрессии химерного транскрипта BCR-ABL1 р210 методом качественной и количественной полимеразной цепной реакции, по возможности проводить в дебюте заболевания.
При отсутствии типичного транскрипта BCR-ABL1 р210 показано определение редких транскриптов BCR-ABL1 (р190, р230) и других методом качественной и количественной ПЦР.

Инструментальные исследования:

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: печени, селезенки, размеров периферических лимфоузлов.

Показания для консультаций узких специалистов:

консультация врача по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению – установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
консультация гастроэнтеролога/гепатолога – для диагностики и лечения заболеваний ЖКТ;
консультация гинеколога – беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
консультация дерматовенеролога – кожный синдром;
консультация инфекциониста – подозрение на вирусные инфекции;
консультация кардиолога – неконтролируемая АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости, стенокардия;
консультация клинического фармаколога – для назначения рациональной сопроводительной терапии;
консультация невропатолога – неврологический дефицит;
консультация нейрохирурга – острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
консультация нефролога (эфферентолога) – почечная недостаточность;
консультация онколога – подозрение на солидные опухоли;
консультация оториноларинголога – для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
консультация офтальмолога – нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
консультация проктолога – анальная трещина, парапроктит;
консультация психиатра – психозы;
консультация психолога – депрессия, анорексия и т.п.;
консультация реаниматолога – лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров;
консультация ревматолога – ревматологическая патология;
консультация стоматолога – санация ротовой полости;
консультация торакального хирурга – экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
консультация трансфузиолога – для подбора трансфузионных сред при положительном непрямом антиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
консультация уролога – инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы, МКБ, острая задержка мочи;
консультация фтизиатра – подозрение на туберкулез;
консультация хирурга – хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
консультация челюстно-лицевого хирурга – инфекционно-воспалительные заболевания зубочелюстной системы.

Диагностические критерии постановки диагноза 10:

Наличие филадельфийской хромосомы (сбалансированная транслокация t(9;22) (q34; q11) по данным стандартного цитогенетического исследования костного мозга3;
Наличие гена BCR-ABL1 в клетках костного мозга или периферической крови по данным молекулярно-генетических методов (FISH, полимеразно-цепная реакция в реальном времени);
Миелопролиферативный синдром – нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до бластов (до 10%) с наличием всех переходных форм (отсутствует «лейкемический провал»), базофильно-эозинофильная ассоциация, в некоторых случаях тромбоцитоз, в миелограмме – костный мозг гиперклеточный, гиперплазия эритроидного ростка, спленомегалия (у 50% пациентов в ранней хронической фазе).

Частота динамического обследования больных ХМЛ, получающих ИТК [10]:
Таблица 5.

Исследование	Периодичность мониторинга
Клинический анализ крови	Каждые 15 дней до достижения и подтверждения полного гематологиечского ответа (ПГО), далее – как минимум каждые 3 месяца или по мере необходимости
Стандартное цитогенетическое исследование костного мозга (СЦИ – не менее 20 метафаз) (при невозможности FISH)	На 3-м, 6-м и 12-м месяцах терапии; каждые 6 месяцев до достижения и подтверждения ПЦО, — затем 1 раз в 12 месяцев при сохранении ПЦО. Всегда при неудаче лечения (первичная или вторичная резистентность) и при возникновении необъяснимой цитопении. При ДХА в клетках Ph+ и Ph- целесообразен более частый цитогенетический мониторинг
Количественная ПЦР в реальном времени (измерение уровня BCR/ABL с указанием количества копий контрольного гена ABL)	Каждые 3 месяца до достижения и подтверждения БМО, затем каждые 6 месяцев. При достижении ПМО после 3 лет терапии рекомендован контроль 1 раз в 3 мес для оценки стабильности ПМО в течении года.
Мутационный анализ BCR/ABL	На момент диагноза анализ показан только больным в ФА и БК. При неудаче терапии первой линии, при переходе на другие ингибиторы тирозинкиназ (ИТК) или другие виды терапии.
Биохимический анализ крови	Каждые 15 дней в течении 1 месяца терапии; 1 раз в месяц в течении первых 3 месяцев терапии, далее -1 раз в 3 месяца до 12 месяцев терапии. После 12 месяцев терапии-1 раз в 6 месяцев. При необходимости оценки токсичности показан более частый контроль.
ЭКГ	У пациентов с факторами риска, сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендован мониторинг каждые 15 дней в течении 1 месяца терапии; далее – 1 раз в 3-6 месяцев до 12 месяцев терапии. После 12 мес – 1 раз в год. По клиническим показаниям.
Рентгенография/флюорография органов грудной клетки	1 раз в год или по клиническим показаниям

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:
Диагноз хронического миелолейкоза в классических случаях не представляет затруднений. Трудности обычно возникают в начальном периоде заболевания, когда еще нет четких лейкемических изменений со стороны крови и выраженных признаков системной метаплазии в органах.
Основным патогномоничным признаком заболевания является обнаружение при цитогенетическом исследовании филадельфийской хромосомы (t(9;22)) и химерного гена BCR-ABL1.

Дифференциальный диагноз ХМЛ
Хронический миелолейкоз (хроническая фаза)	ХММЛ	Атипичный ХМЛ	МДС/ХМПЗ
Картина ОАК	Персистирующий моноцитоз ≥1 × 109 / L, моноциты ≥10% от количества лейкоцитов. Моноцитоз сохраняется в течение по меньшей мере 3 месяцев	Лейкоцитоз в периферической крови за счет увеличения количества нейтрофилов и их предшественников (промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов), включающей ≥10% от лейкоцитов)	Анемия, ассоциированная с дисплазией эритроидного ростка с/или мультилинейной дисплазией, ≥15% кольцевых сидеробластов,
Картина костного мозга	Гиперклеточный КМ с гранулоцитарной пролиферацией и дисплазией гранулоцитов, с/или дисплазией эритроидного и мегакариоцитарного ростков.	Дисплазия эритроидного ростка с/или мультилинейной дисплазией, ≥15% кольцевых сидеробластов,
Генетические мутации	Транслокация t(9;22). Дополнительные хромосомные абберации в клетках Ph + (трисомия 8, изохромосома 17q, трисомия 19), комплексный кариотип или аномалии 3q26.2	Клональная цитогенетическая и молекулярно-генетическая поломка присутствующая в гемопоэтических клетках	Не доказанные перестройки PDGFRA, PDGFRB, или FGFR1, или PCM1-JAK2	Наличие мутации SF3B1 или, отсутствие мутации SF3B, отсутствие в анамнезе цитотоксической или колони стимулирующей терапии, которые могут быть причиной развития МДС/МПЗ . Отсутствие BCR-ABL1, отсутствие перестроек PDGFRA, PDGFRB, или FGFR1; или PCM1-JAK2; отсутствие (3;3)(q21;q26), inv(3)(q21q26) или del(5q)

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [13-15,21,22]

Цели лечения:
получение гематологической ремиссии, достижение раннего молекулярного ответа, полного цитогенетического ответа и большого молекулярного ответа – это ранние благоприятные прогностические признаки длительной выживаемости без прогрессирования при условии постоянной терапии (уровень доказательности А). Максимальное подавление Ph-позитивного опухолевого клона, достижение продолжительности жизни больных, сравнимой с таковой в общей популяции.
I этап: для первичных пациентов – выявление заболевания, возможна госпитализация в профильное отделение.
II этап: для пациентов с установленным диагнозом терапия ингибиторами тирозинкиназ может проводиться в амбулаторных условиях, контроль цитогенетического исследования проводится на 3-м, 6-м и 12-м месяцах терапии, амбулаторно или при госпитализации в гематологическое отделение; далее каждые 6 месяцев до достижения и подтверждения ПЦО, — затем 1 раз в 12 месяцев при сохранении ПЦО.

Немедикаментозное лечение:

Режим: общеохранительный;
Диета: стол №15 (общая).

Медикаментозное лечение:
Лечение до установления окончательного клинического диагноза:
В период обследования, до получения результатов цитогенетического исследования, подтверждающих наличие Ph+хромосомы в клетках костного мозга, больному назначается циторедуктивная терапия препаратом –гидроксикарбамид, с целью снижения уровня лейкоцитов и/или тромбоцитов (УД – D). Доза препарата определяется с учетом количества лейкоцитов и веса больного. При лейкоцитозе более 100 х109/л гидроксикарбамид назначают в дозе 50 мкг/кг ежедневно. В дальнейшем при снижении количества лейкоцитов в крови дозу гидроксикарбамида уменьшают: при лейкоцитозе 40–100 х109/л назначают 40 мг/кг, при 20-40 х 109/л – 30 мг/кг, при 5 – 20 х 109/л – 20 мг/кг ежедневно.
При наличии клинических признаков лейкостаза с нарушениями микроциркуляции (энцефалопатия, снижение зрения, почечная недостаточность) показан лейкоферез. Для профилактики осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли в период циторедукции, обязательно введение адекватного объема жидкости (до 2-2,5 л/м2 поверхности тела при отсутствии сердечной недостаточности), аллопуринола в дозе 300-600 мг/сут. (УД – D).
После подтверждения диагноза ХМЛ показано назначение ИТК.
Проводить лечение возможно в амбулаторных условиях, терапию ИТК можно начинать при любом количестве лейкоцитов (УД – А).

Принципы выбора ИТК
При использовании препаратов ИТК улучшились показатели общей выживаемости, достижение хорошего качества жизни, восстановления нормального кроветворения, путем подавления лейкозного клона.
Эффективность иматиниба доказана положительным опытом применения в клинических исследованиях (IRIS, CML IV). Однако, резистентные к лечению иматинибом и подобными препаратами больные ХМЛ нуждаются в раннем переводе на другую терапию.
Необходимо отметить, что абсолютных противопоказаний к использованию ИТК у пациентов с ХМЛ нет. При выборе конкретного препарата в первую и последующие линии лечения необходимо учитывать фазу ХМЛ, сопутствующие заболевания и риск развития побочных эффектов в процессе терапии, а также мутационный спектр.
Выбор терапии ИТК первой линии у пациента должен основываться на оценке риска, профиле токсичности ИТК, возрасте пациента, способности переносить терапию и наличии сопутствующих заболеваний.
Терапия ИТК первой и второй линии должна быть выбрана с учетом наибольшей эффективности и наименьшего риска побочных явлений. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток должна быть обязательно рассмотрена для ХМЛ ХФ с высокой группой риска прогрессии, у больных с неудачей терапии первой линии, а также в продвинутых фазах ХМЛ, но в гематологической ремиссии. Ранняя оценка ответа на лечение, предупреждение развития резистентности и быстрое переключение на максимально эффективную терапию при отсутствии оптимального ответа должны быть основаны принципами современной терапии ХМЛ (УД – А).

Иматиниб (50 мг, 100мг, 200 мг, 400 мг таблетка/капсула).
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы (BCR-ABL1 тирозинкиназы) — аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе. Подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз BCR-ABL1 -позитивных клеточных линий, а также молодых лейкозных клеток с положительной филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе (ХМЛ). После приема внутрь иматиниб хорошо абсорбируется, биодоступность — 98%. Начальная доза составляет 400 мг/сут для ХФ, ежедневно, длительно, однократно в сутки; для ФА и БК 600 мг/сут у взрослых. Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды. Показанием для повышения дозы является неудача лечения (до 600 мг/сут в ХФ и 800 мг/сут для ФА и БК). Снижение дозы необходимо проводить при развитии токсичности (до 300 мг/сут в ХФ и 400 мг/сут для ФА и БК).
Во французском исследовании SPIRIT сообщалось о более высоких показателях БМО (большой молекулярный ответ) у пациентов, получавших лечение иматинибом по 600 мг в сутки по сравнению с 400 мг/сут.49 Эти данные предполагают, что иматиниб по 600 мг/сут возможно ближе к оптимальной дозе, чем 400 мг, и ее следует использовать в качестве компаратора в проспективных исследованиях эффективности [15].

Нилотиниб (150 мг, 200мг, таблетка/капсула).
Противоопухолевый препарат, ингибитор протеин-тирозинкиназы. Нилотиниб мощно ингибирует тирозинкиназную активность BCR-ABL1 онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток. Оказывает выраженное ингибирующее влияние на BCR-ABL1 онкопротеин дикого типа, а также демонстрирует активность в отношении 32 и 33 основных иматинибрезистентных мутантных форм BCR-ABL1-тирозинкиназы, за исключением Т3151 мутации.
В первой линии терапии показан больным ХФ ХМЛ в начальной дозе 600 мг/сут и в ФА ХМЛ в дозе 800 мг/сут. Во второй линии терапии назначается в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА. Независимо от фазы ХМЛ принимается 2 раза в сутки в равных дозах с интервалом 12 часов. Прием рекомендуется осуществлять натощак или не ранее чем через 2 часа после еды, после приема нилотиниба пищу следует принимать не ранее чем через 1 час. Капсулы запивать достаточным количеством воды. При развитии токсических проявлений доза может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки. При недостаточной эффективности препарата возможно повышение дозы до 800 мг в сутки больным в ХФ.
С осторожностью применять при панкреатите в анамнезе, сахарном диабете, атеросклерозе сосудов, окклюзионной болезни периферических артерий.

Дазатиниб (20 мг, 50 мг, 70 мг, 100 мг, таблетка/капсула).
Противоопухолевое средство, многоцелевой препарат, ингибитор протеинтирозинкиназ: BCR-ABL1, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFR бета. Связывается со многими формами ABL киназы, активен в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб подавляет активность не только ABL-тирозинкиназы, c-Kit- и PDGFR-киназ, но и активность около 30 других различных киназ: семейства SRC (SRC, LCK, YES, FIN), семейства TYR и SER/THR (GAK, MAPK14, MAP3K, MAP3K4), DDR1, EPHA, ZAK и др., может связываться как с активной, так и неактивной конформацией киназного домена ABL. Активен в отношении мутантных форм BCR-ABL-тирозинкиназы, за исключением T315I. Рекомендуемая доза дазатиниба для ХФ составляет 100 мг/сут, а для ФА и БК – 140 мг/сут. При явлениях токсичности доза дазатиниба больным в ХФ может быть снижена до 80 мг 1 раз в сутки, больным в ФА и БК – до 100 мг 1 раз в сутки, при повторных эпизодах токсичности – до 80 мг/сут. При недостаточной эффективности препарата возможно повышение дозы до 140 мг 1 раз в сутки больным в ХФ. С учетом фармакокинетики Дазатиниб характеризуется приемом, вне зависимости от приема пищи. Показана возможность Дазатиниба проникать через гематоэнцефалический барьер.
С осторожностью применять при хронических сердечно-сосудистых заболеваниях, хронических обструктивных заболеваниях легких, бронхиальной астме, пневмонии, травма грудной клетки, хронических заболеваниях ЖКТ с высоким риском развития кровотечений.

Рекомендации по лечению ХМЛ.

Хроническая фаза
1-я линия	Все пациенты	Иматиниб 4 или Нилотиниб HLA-типирование пациента и родственного донора (выполняется только у пациентов с высоким риском и при обнаружении клинически значимых дополнительных хромосомных аномалий в клетках Ph+) Определить мутационный статус у пациентов с дебютом ФА и БК, с определением чувствительности к ИТК.
1-я линия	Субоптимальный ответ	Продолжить прием ИТК1 в прежней дозе
2-я линия	Токсичность, непереносимость ИТК 1	Нилотиниб или Дазатиниб HLA-типирование пациента и родственного донора
	Неудача иматиниба в первой линии	Нилотиниб, дазатиниб или клинические исследования, HLA-типирование пациента и родственного донора
	Неудача нилотиниба в первой линии	Дазатиниб, бозутиниб или клинические исследования (понатиниб, другие препараты) HLA-типирование пациента и родственного донора, решение вопроса об аллоТГСК. (Бозутиниб, понатиниб – нет регистрации в КЗ).
	Неудача дазатиниба в первой линии	Нилотиниб, бозутиниб или клинические исследования (понатиниб, другие препараты) HLA-типирование пациента и родственного донора, решение вопроса об аллоТГСК (Бозутиниб, понатиниб – нет регистрации в КЗ).
	Субоптимальный ответ	Продолжить прием ИТК2 в прежней дозе HLA-типирование пациента и родственного донора, при потере цитогенетического ответа, обсуждение аллоТКМ
3-я линия	Неудача и/или непереносимость ИТК2	Любой из доступных ИТК Клинические исследования Омацетаксин — это вариант лечения для пациентов с прогрессирующим до фазы акселерации заболеванием ХМЛ, а также терапия пациентов с резистентностью и/или непереносимостью 2-х или более ИТК. АллоТКМ для пациентов, имеющих донора (Омацетаксин — нет регистрации в КЗ)
Мутация Т315I	Вне зависимости от стадии заболевания	Гидроксикарбамид, Понатиниб или Омацетаксин Клинические исследования HLA-типирование пациента и родственного донора, решение вопроса об аллоТКМ (Понотиниб, Омацетаксин — нет регистрации в КЗ)

Фаза акселерации
2-я другая линия	Отсутствие ответа	Нилотиниб или Дазатиниб Обсудить аллоТКМ
Бластный криз
Лимфоидный вариант	Терапия по программе лечения Ph+ ОЛЛ Дазатиниб 140 мг/сут как этап подготовки к алло-ТГСК Алло-ТГСК (если достигнута 2-я хроническая фаза) с последующим продолжением ИТК (выбор ИТК в зависимости от предшествующего лечения, переносимости, мутационного анализа). Паллиативная терапия
Миелоидный вариант	Терапия по программе лечения ОМЛ Дазатиниб 140 мг/сут как этап подготовки к алло-ТГСК с последующим продолжением ИТК (выбор ИТК в зависимости от предшествующего лечения, переносимости, мутационного анализа). Паллиативная терапия

4Пациентам с высоким риском в хронической фазе ХМЛ возможно использование нилотиниба и дазатиниба в первой линии терапии (при сумме баллов >1480 по EURO, >87 по EUTOS.

Терапия при неудаче лечения первой и второй линии:
Возможности терапии при неудаче первой и второй линии лечения, а также при прогрессии ХМЛ до продвинутых фаз ограничены. При получении клинико-гематологической ремиссии, достижении редукции опухолевого клона (клинико-гематологического, цитогенетического ответа) при третьей линии терапии вопрос о выполнении аллоТКМ необходимо решать незамедлительно, так как этот метод является единственным, способным в этой ситуации дать шанс на длительную безрецидивную выживаемость (УД – А).

Отмена ИТК и ремиссия, свободная от лечения.
В результате терапии ИТК, большая часть пациентов, в хронической фазе заболевания, может достигать глубокого молекулярного ответа, выявляемого с использованием количественной ПЦР в реальном времени. Самым важным требованием для проведения безопасной отмены ИТК является, помимо выявления заболевания в хронической фазе и отсутствии высокого риска, возможность проведения качественного мониторинга молекулярного ответа в сертифицированных лабораториях.
Уровень BCR–ABL1 транскрипта должен быть оценен в процентах по международной шкале — IS (BCR–ABL1 IS %) для того, чтобы гарантировать сопоставимость результата между разными лабораториями и качество исследования. Все локальные лаборатории должны пройти процедуру стандартизации и быть гармонизированы с референс лабораториями. [17] Не является обязательным для планирования отмены ИТК, но прогностически важен ранний молекулярный ответ к третьему месяцу терапии (BCR–ABL1 IS менее 10%) предсказывающий выживаемость и вероятность достижения глубокого молекулярного ответа. [18] Интервал оценки ответа может быть увеличен с 3 до 6 месяцев при достижении MMR (BCR–ABL1 IS менее 0.1%, снижение на 3 log) или уменьшен до 4-6 недель в случае отмены ИТК. Достижение глубокого молекулярного ответа (MО4, MО4.5, MО5 т.е. снижение транскрипта на 4–5 логарифмов) и во время лечения ИТК, возможность его регулярного мониторинга — обязательное требование при планировании отмены ИТК.

Критерии отмены терапии ИТК (NCCN 2018г.)[19]:

Возраст ≥18 лет.
Хроническая фаза ХМЛ. Отсутствие в анамнезе фаз акселерации или бластного криза ХМЛ.
Терапия ИТК зарегистрированными препаратами ИТК в течение не менее трех последних лет.
Предыдущие заключения количественного транскрипта BCR-ABL1.
Стабильный молекулярный ответ (MR4; BCR-ABL1 ≤0.01% IS) в течение ≥2 лет по документированным результатам минимум четырех анализов, проведенных с разницей минимум в три месяца.
Возможность мониторинга ПЦР с чувствительностью не менее MR4.5 (BCR-ABL1 ≤ 0,0032% IS) и возможностью получения результатов не позднее 2 –х недель.
После прекращения терапии ИТК для пациентов, оставшихся в Большом молекулярном ответе (БМО) (MR3, BCR-ABL1 ≤0,1% IS), рекомендуется ежемесячный молекулярный контроль в течение одного года, затем каждые 6 недель в течение второго года и затем каждые 12 недель (на неопределенный срок).
Пациентам, возобновившим терапию ИТК после потери БМО, рекомендуется быстрое возобновление ИТК в течение 4 недель, после потери БМО, с молекулярным контролем каждые 4 недели до восстановления БМО, а затем — каждые 12 недель в течение неопределенного срока. У лиц не достигших БМО после трех месяцев возобновленного лечения ИТК, необходимо провести анализ мутационного статуса BCR-ABL1 и ежемесячно проводить молекулярный контроль в течение еще шести месяцев.

Критерии отмены терапии ИТК (ESMO, 2017 г.)[20]:

хроническая фаза ХМЛ;
группа низкого риска по прогностической шкале Socal;
оптимальный ответ на терапию ИТК;
предыдущие заключения количественного транскрипта BCR-ABL1;
терапия ИТК зарегистрированными препаратами ИТК в течение ≥5 последних лет;
полный молекулярный ответ ≤ MR 4.5;
продолжительность полного молекулярного ответа ≤ MR 4.0 ≥ 2 года;
чувствительность ПЦР: ≤ MR 4.5;
частота мониторинга: 1раз в месяц ×6 раз, 1 раз в 6 недель×6 раз, 1 раз в 3 месяца.

ВАРИАНТЫ ЛЕЧЕНИЯ, ОСНОВАННЫЕ НА ПРОФИЛЕ МУТАЦИИ ГЕНА BCR-ABL1
Таблица 8.

Мутация	Рекомендации по лечению
Y253H, E255K / V или F359V/C/I	Дазатиниб
F317L / V / I / C, T315A или V299L	Нилотиниб
E255K / V, F317L / V / I / C, F359V / C / I, T315A или Y253H	Бозутиниб
T315I	Понатиниб, Омацетаксин, аллогенная ТКМ или клиническое испытание

Для оценки эффективности терапии необходимо проводить своевременный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей (таб.5)
При выявлении мутации T315I показано прекращение терапии ИТК, рекомендуется проведение HLA- типирования и выполнения аллоТКМ при наличии донора. При невозможности ее проведения в качестве альтернативного лечения назначается гидроксимочевина, курсы малых доз цитарабина, курсы полихимиотерапии, интерферонотерапия при возможности начинать следует с понатиниба или омацетаксина. Препаратом, при применении которого показана возможность получения цитогенетических и молекулярных ремиссий у пациентов с ХМЛ с мутацией T315I, является недавно одобренный к применению в США понатиниб [21], однако в настоящее время препарат не доступен в Казахстане (нет регистрации).
В зависимости от степени подавления опухолевого клона выделяют различные варианты ответа (уровень доказательности А) [20]. Эффект терапии первой линии может быть расценен как оптимальный ответ, предупреждение и неудача (УД – А).

Варианты ответа на терапию при хроническом миелолейкозе.
Таблица 9.

Вариант ответа	Определение
Гематологический
Полный	Лейкоциты
Цитогенетический
Полный* Частичный** Малый Минимальный Отсутствие ответа	Ph-хромосома в метафазах не определяется Ph-хромосома в 1–35 % метафаз Ph-хромосома в 36–65 % метафаз Ph-хромосома в 66–95 % метафаз Ph-хромосома в > 95 % метафаз
Молекулярный***
Большой (МО3.0)	Соотношение BCR-ABL1/ABL ≤ 0,1 и > 0,01 % по шкале IS
Глубокий	МО4.0

МО5.0 Соотношение BCR-ABL1/ABL ≤ 0,01 и > 0,0032 % по шкале IS
или неопределяемый уровень BCR-ABL1 при количестве ABL ≥
1 . 104 (10 000)

Соотношение BCR-ABL1/ABL ≤ 0,0032 и > 0,001 % по шкале IS или неопределяемый
уровень BCR-ABL1 при количестве ABL ≥ 3,2 . 104 (32 000)

Соотношение BCR-ABL1/ABL ≤ 0,001 % по шкале IS или неопределяемый уровень
BCR-ABL1 при количестве ABL ≥ 1 . 105 (100 000)

МО 4	МО 4.5	МО 5
Минимальная сумма эталонных транскриптов гена независимо от того, обнаружен ли BCR-ABL1 или нет 1

уровень BCR-ABL1 для положительных образцов 2 10 000 ABL1 32 000 ABL1 100 000 ABL1 24 000 77 000 240 000 ≤ ≤ 0.01% ≤0.0032%

1Количество транскриптов референсного гена в том же объеме кДНК, который тестируется на BCR / ABL1. Минимальное количество в каждом отдельном экземпляре должно быть 10 000 ABL1 или 24000 GUSB
2Минимальные референсные генные копии в строке выше выполнены

Рекомендации по оценке ответа в хронической фазе ХМЛ в зависимости от длительности и характера ответа на предшествующую терапию ИТК в первой линии [21].
Таблица 11.

Первичная диагностика до начала
терапии — Высокий риск, значимые
аномалии в клетках Ph+ — 3 мес. ПГО
Ph+ ≤ 35 % (ЧЦО)
BCR-ABL1 Ph+ 36–65 % (МЦО) Нет ПГО
Факторы риска неудачи:
Ph+ > 65 % (менее МЦО) и BCR-ABL1 ≥ 10 %* 6 мес. Ph+ 0 % (ПЦО)
BCR-ABL1 Ph+ 1–35 % (ЧЦО)
BCR-ABL1 1–10 % Ph+ > 35 % (менее ЧЦО)
BCR-ABL1 ≥ 10 % 12 мес. Ph+ 0 % (ПЦО)
BCR-ABL1 ≤ 0,1 % (БМО) Ph+ 0 % (ПЦО)
BCR-ABL1 0,1–1,0 % Ph+ > 0 % (менее ПЦО)
BCR-ABL1 ≥ 1 % В любое последующее время BCR-ABL1 ≤ 0,1 % (БМО) ДХА в клетках Ph– (–7 или 7q–) Потеря ПГО, потеря ПЦО, потеря БМО**
Мутации BCR-ABL1
ДХА в клетках Ph+

ДХА — дополнительные хромосомные аномалии; МЦО — малый цитогенетический ответ; ЧЦО — частичный цитогенетический ответ.
* При выполнении только молекулярного анализа рекомендуется повторное исследование в течение 1–2 мес. для подтверждения результата.
** Подтвержденная потеря БМО (уровень BCR-ABL1 > 0,1 % в двух и более последовательных анализах, в одном из которых BCR-ABL1 > 1 %).

Эффект терапии первой линии может быть расценены как оптимальный, неудача терапии, предупреждение (УД – А) [20].

Оптимальный ответ свидетельствует о благоприятном прогнозе, ожидаемой высокой безрецидивной выживаемости и возможности достичь более глубокого ответа вплоть до выздоровления. При оптимальном ответе продолжают лечение тем же препаратом ИТК.
Предупреждение указывает на необходимость тщательного мониторинга и готовность к смене терапии с учетом биологических признаков более агрессивного течения с анализом результатов мутационного статуса.
Неудача терапии служит показанием к смене препарата на следующую линию препарата ИТК. Потеря достигнутой ранее ремиссии, новые мутации, появление ДХА в Ph-позитивных клетках при терапии ИТК также свидетельствуют о неудаче лечения. При констатации неудачи терапии необходимо подтверждение приверженности пациента к ней и возможного лекарственного взаимодействия, целесообразен анализ на мутации BCR-ABL1.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):
Таблица 12

Фармакотерапевтическая группа	МНН ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства	Иматиниб	Внутрь	A
	Нилотиниб	Внутрь	A
	Дазатиниб	Внутрь	A
	Гидроксимочевина	Внутрь	В

Фармакотерапевтическая группа	МНН ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов	Аллопуринол	Внутрь	—
Антибактериальные средства	Офлоксацин	Внутривенное введение	С
	Метронидазол	Внутривенное введение Внутрь	А
	Левофлоксацин	Внутривенное введение Внутрь	—
	Ципрофлоксацин	Внутривенное введение Внутрь	С
	Сульфаметоксазол /триметоприм	Внутривенное введение Внутрь	А
Противогрибковые лекарственные средства	Вориконазол	Внутривенное введение Внутрь	В
	Итраконазол	Внутрь	В
	Флуконазол	Внутривенное введение Внутрь	С
	Позаконазол	Внутрь	В
Противовирусные лекарственные средства	Ацикловир	Внутривенное введение Внутрь	А
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови	Надропарин	Подкожное введение	С
	Эноксапарин	Подкожное введение	С
Другие лекарственные средства	Бупивакаин, Лидокаин, Прокаин	Местное применение	D
	Омепразол	Внутривенное введение Внутрь	А
	Фамотидин	Внутривенное введение	А
	Амлодипин	Внутрь	В
	Каптоприл	Внутрь	В
	Лизиноприл	Внутрь	В
	Лактулоза	Внутрь	В
	Спиронолактон	Внутрь	В
	Повидон – йод	Наружное применение	—
	Тобрамицин	Внутривенное введение	—
	Торасемид	Внутрь	—
	Фолиевая кислота	Внутрь	—
	Фуросемид	Внутривенное введение Внутрь	А
	Хлоргексидин	Наружное применение	—

Хирургическое вмешательство: нет.

Дальнейшее введение: перспективой лечения ХМЛ представляется переход от пожизненного приема ИТК к возможности прекращения терапии под динамическим наблюдением. В связи с этим одной из задач терапии ХМЛ можно считать получение глубоких молекулярных ответов (М04 и М04.5). Такая стратегия вполне обоснована, учитывая ожидаемую долгую продолжительность жизни больных ХМЛ и многолетний прием лекарственных средств.

Индикаторы эффективности лечения: см. таб. 8,9.

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [21,22,24,25]

Немедикаментозное лечение:

Режим: общеохранительный.
Диета: стол №15 (общая).

Рекомендации по лечению ХМЛ

Хроническая фаза
1-я линия	Все пациенты	Иматиниб 4 или Нилотиниб HLA-типирование пациента и родственного донора (выполняется только у пациентов с высоким риском и при обнаружении клинически значимых дополнительных хромосомных аномалий в клетках Ph+) Определить мутационный статус у пациентов с дебютом ФА и БК, с определением чувствительности к ИТК.
1-я линия	Субоптимальный ответ	Продолжить прием ИТК1 в прежней дозе
2-я линия	Токсичность, непереносимость ИТК 1	Нилотиниб или Дазатиниб HLA-типирование пациента и родственного донора
	Неудача иматиниба в первой линии	Нилотиниб, дазатиниб или клинические исследования, HLA-типирование пациента и родственного донора
	Неудача нилотиниба в первой линии	Дазатиниб, бозутиниб или клинические исследования (понатиниб, другие препараты) HLA-типирование пациента и родственного донора, решение вопроса об аллоТГСК. (Бозутиниб, понатиниб – нет регистрации в КЗ).
	Неудача дазатиниба в первой линии	Нилотиниб, бозутиниб или клинические исследования (понатиниб, другие препараты) HLA-типирование пациента и родственного донора, решение вопроса об аллоТГСК.
	Субоптимальный ответ	Продолжить прием ИТК2 в прежней дозе HLA-типирование пациента и родственного донора, при потере цитогенетического ответа, обсуждение аллоТКМ
3-я линия	Неудача и/или непереносимость ИТК2	Любой из доступных ИТК Клинические исследования Омацетаксин — это вариант лечения для пациентов с прогрессирующим до фазы акселерации заболеванием ХМЛ, а также терапия пациентов с резистентностью и/или непереносимостью 2-х или более ИТК. АллоТКМ для пациентов, имеющих донора.
Мутация Т315I	Вне зависимости от стадии заболевания	Гидроксикарбамид, Понатиниб или Омацетаксин Клинические исследования HLA-типирование пациента и родственного донора, решение вопроса об аллоТКМ.

Фаза акселерации
2-я другая линия	Отсутствие ответа	Нилотиниб или Дазатиниб Обсудить аллоТКМ
Бластный криз
Лимфоидный вариант	Терапия по программе лечения Ph+ ОЛЛ Дазатиниб 140 мг/сут как этап подготовки к алло-ТГСК Алло-ТГСК (если достигнута 2-я хроническая фаза) с последующим продолжением ИТК (выбор ИТК в зависимости от предшествующего лечения, переносимости, мутационного анализа). Паллиативная терапия.
Миелоидный вариант	Терапия по программе лечения ОМЛ Дазатиниб 140 мг/сут как этап подготовки к алло-ТГСК с последующим продолжением ИТК (выбор ИТК в зависимости от предшествующего лечения, переносимости, мутационного анализа). Паллиативная терапия.

Мутация	Рекомендации по лечению
Y253H, E255K / V или F359V/C/I	Дазатиниб
F317L / V / I / C, T315A или V299L	Нилотиниб
E255K / V, F317L / V / I / C, F359V / C / I, T315A или Y253H	Бозутиниб
T315I	Понатиниб, Омацетаксин, аллогенная ТКМ или клиническое испытание

Для оценки эффективности терапии необходимо проводить своевременный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей (таб.5)
При выявлении мутации T315I показано прекращение терапии ИТК, рекомендуется проведение HLA- типирования и выполнения аллоТКМ при наличии донора. При невозможности ее проведения в качестве альтернативного лечения назначается гидроксимочевина, курсы малых доз цитарабина, курсы полихимиотерапии, интерферонотерапия при возможности начинать следует с понатиниба или омацетаксина [21].
В зависимости от степени подавления опухолевого клона выделяют различные варианты ответа (УД – А) [22]. Эффект терапии первой линии может быть расценен как оптимальный ответ, предупреждение и неудача (УД – А).

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):
Таблица 12.

Фармакотерапевтическая группа	МНН ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства	Иматиниб	Внутрь	A
	Нилотиниб	Внутрь	A
	Дазатиниб	Внутрь	A
	Гидроксимочевина	Внутрь	В

Фармакотерапевтическая группа	МНН ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов	Аллопуринол	Внутрь	—
Антибактериальные средства	Офлоксацин	Внутривенное введение	С
	Метронидазол	Внутривенное введение Внутрь	А
	Левофлоксацин	Внутривенное введение Внутрь	—
	Ципрофлоксацин	Внутривенное введение Внутрь	С
	Сульфаметоксазол /триметоприм	Внутривенное введение Внутрь	А
Противогрибковые лекарственные средства	Вориконазол	Внутривенное введение Внутрь	В
	Итраконазол	Внутрь	В
	Флуконазол	Внутривенное введение Внутрь	С
	Позаконазол	Внутрь	В
Противовирусные лекарственные средства	Ацикловир	Внутривенное введение Внутрь	А
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови	Надропарин	Подкожное введение	С
	Эноксапарин	Подкожное введение	С
Другие лекарственные средства	Бупивакаин, Лидокаин, Прокаин	Местное применение	D
	Омепразол	Внутривенное введение Внутрь	А
	Фамотидин	Внутривенное введение	А
	Амлодипин	Внутрь	В
	Каптоприл	Внутрь	В
	Лизиноприл	Внутрь	В
	Лактулоза	Внутрь	В
	Спиронолактон	Внутрь	В
	Повидон – йод	Наружное применение	—
	Тобрамицин	Внутривенное введение	—
	Торасемид	Внутрь	—
	Фолиевая кислота	Внутрь	—
	Фуросемид	Внутривенное введение Внутрь	А
	Хлоргексидин	Наружное применение	—

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
В ХФ ХМЛ до терапии ИТК вопрос о HLA-типировании целесообразен у больных из группы предупреждения с высоким риском прогрессирования заболевания (выявление клинически значимых ДХА в Ph-позитивных клетках) при условии низкого риска трансплантационных осложнений и наличия родственного донора. Показанием к выполнению аллоТКМ у больных в ХФ ХМЛ служит неудача терапии ИТК2, обнаружение мутации T315I (уровень доказательности А) [21].
Пациентам в БК ХМЛ рекомендовано выполнение аллоТКМ от родственного либо неродственного донора сразу только после достижения второй ХФ на фоне применения ИТК и/или сочетания ИТК с химиотерапией [24]. Аллогенная ТКМ — это подходящий вариант терапии первой линии для небольшого числа пациентов с диагнозом БК ХМЛ. У пациентов с прогрессирующим до БК ХМЛ заболеванием на предшествующей терапии ИТК, лечение альтернативным ИТК (не получаемым ранее) будет полезным в качестве «мостика» к аллогенной ТКМ.

Тактика проведения аллоТКМ при ХМЛ.
Таблица 14.

Фаза ХМЛ	Клиническая ситуация	Линия ИТК	HLA- типирование доноров	Проведение аллоТКМ
Хроническая фаза	Неудача ИТК-1 Имматинибом, высокий риск	Вторая линия ИТК	Да	Нет
	Неудача терапией Нилотинибом или Дазатинибом	Вторая линия ИТК	Да	Да
	Неудача 2-х линий ИТК	Третья линия ИТК	Да	Да
	Мутация Т315I	Понатиниб или Омацетаксин	Да	Да
Фаза акселерации	ИТК1	Вторая линия ИТК ± химиотерапия	Да	Да
	ИТК 1, без достижения оптимального ответа	Вторая линия ИТК ± химиотерапия	Да	Да
	Предлеченность ИТК	Вторая линия ИТК ± химиотерапия	Да	Да
Бластный криз	ИТК1 или предлеченность	Индукционная ХТ + ИТК	Да	Да

Особенности лечения у беременных.
Основная цель — предотвратить прогрессирование заболевания у матери при минимизации воздействия проводимой терапии на плод.
Учитывая, что до 15-й недели беременности превалирует риск развития внутриутробных аномалий при применении ИТК, до этого срока предусмотрено наблюдение без терапии. Применение ИТК должно быть исключено в I триместре в период органогенеза в связи с тератогенным риском. При этом возможны зачатие на фоне приема ИТК и ранняя отмена ИТК сразу же после подтверждения беременности. После 15 нед. беременности органогенез в основном завершен, плацентарный барьер ограничивает воздействие препаратов на плод. При быстром нарастании уровня BCR-ABL1 следует обсудить вопрос о целесообразности начала терапии.
Планирование беременности у женщин с ХФ ХМЛ целесообразно после терапии длительностью 3 года и более при полной клинико-гематологической ремиссии и подтверждении стабильного глубокого МО (МО4–МО4.5) в течение минимум 2 лет наблюдения.
У женщин с ФА ХМЛ в дебюте заболевания, полной клинико-гематологической ремиссией и стабильным глубоким МО длительностью 3 года и более во время терапии планирование беременности возможно с осторожностью, т. к. нет данных по прерыванию терапии ИТК и безопасному наблюдению без лечения при ФА ХМЛ; данный подход является спорным. При бластном кризе (БК) ХМЛ планирование беременности нецелесообразно, учитывая ожидаемую низкую выживаемость, необходимость проведения курсов химиотерапии в сочетании с ИТК или трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток после достижения ремиссии заболевания.
Диагностированный на ранних сроках беременности БК ХМЛ считается показанием к прерыванию беременности, на поздних сроках беременности это показание к досрочному родоразрешению и немедленному началу терапии.
До получения стабильного глубокого МО всем пациенткам, получающим ИТК, рекомендована контрацепция.
Отсутствие воздействия ИТК в период органогенеза в I триместре — наиболее важный фактор благоприятного исхода беременности.
После 15 нед. беременности, в период, когда уже сформирован плацентарный барьер, ограничивающий проникновение препаратов к плоду, возобновление терапии ИТК целесообразно при значительной опухолевой массе с целью предупредить прогрессирование заболевания.
Уровень BCR/ABL1 > 1 % (потеря МО2) считается оптимальным показанием к возобновлению приема ИТК в интересах матери, поскольку при таком объеме опухолевой массы, соответствующем потере полного цитогенетического ответа, возрастает риск развития гематологического рецидива и появления резистентных клонов. Потеря гематологической ремиссии во время беременности служит показанием к терапии ИТК.

Рекомендован следующий алгоритм действий в зависимости от срока беременности
I триместр — до 15 нед. II триместра:

ранняя диагностика беременности — тест-полоски (уровень хорионического гонадотропина в моче) и отмена ИТК сразу при подтверждении беременности;
подтверждение беременности по результатам УЗИ и наблюдение гинеколога;
оценка результатов общего анализа крови 1 раз в 4 нед.;
при сохранении гематологического ответа — наблюдение без терапии ИТК;
при потере гематологического ответа — терапия ИФН-α;
обязательная оценка уровня BCR-ABL1 путем количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) с получением результата к сроку беременности 14–15 нед. для принятия решения по тактике ведения во II–III триместре.

II триместр после 15-й недели — III триместр до родов:

оценка результатов общего анализа крови 1 раз в 4 нед.;
оценка уровня BCR-ABL1 путем количественной ПЦР 1 раз в 4–6 нед. при наблюдении без терапии;
допустимо продолжить наблюдение без терапии при сохранении полного гематологического ответа и МО2 (BCR-ABL1
рассмотреть возобновление приема иматиниба в дозе 400 мг/сут после 15-й недели беременности:
при отсутствии или потере полного гематологического ответа;
при подтверждении потери МО2 (BCR/ABL1 > 1 %);
при резистентности к иматинибу рассмотреть прием нилотиниба в дозе 400 мг/сут после 15-й недели беременности;
при невозможности терапии иматинибом или нилотинибом рассмотреть терапию ИФН-α;
после начала терапии иматинибом, нилотинибом или ИФН-α контроль уровня BCR-ABL1 1 раз в 3 мес.;
дазатиниб на любых сроках беременности не показан;
не рассматривается назначение других ИТК (бозутиниба, понатиниба), поскольку нет клинических данных по их безопасному применению во время беременности;
рекомендуется наблюдение гинеколога и оценка развития плода по результатам акушерско-гинекологического обследования.

Эффективность терапии ИФН-α ограничена при отсутствии МО2 (BCR-ABL1 > 1 %), отсутствии гематологического ответа. В этих случаях, учитывая значительный риск прогрессирования заболевания, в интересах матери предпочтительнее применение ИТК после 15-й недели беременности.

Терапия ИФН-α в дозе 3–6 МЕ через день или ежедневно в постоянном режиме может применяться:

при отсутствии гематологической ремиссии в I триместре беременности для сдерживания роста уровня лейкоцитов до перевода на более эффективную терапию (ИТК) во II–III триместре;
на любых сроках беременности у пациенток без глубокого МО (BCR-ABL1 > 0,01 %) или у больных с высоким риском потери МО2 без терапии (срок терапии ИТК

Основное заболевание не является показанием для оперативного родоразрешения.
Возобновление терапии ИТК после родов при отсутствии БМО рекомендуется безотлагательно, в течение 1-й недели. В настоящее время грудное вскармливание при терапии ИТК не рекомендовано. Врожденных аномалий, связанных с приемом ИТК у детей, рожденных от мужчин с ХМЛ на фоне терапии, не описано. Таким образом, у мужчин с ХМЛ противопоказаний к зачатию на фоне приема ИТК не установлено. [25].

Трансфузионная поддержка.
Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.
Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходимости профилактичесиких трансфузий концентрата тромбоцитов.
Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии – принимаются во внимание, прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней (в фазе бластного криза).

Эритроцитарная масса/взвесь (УД – D):

Уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей тканей в кислороде;
Существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих сред при хронических анемиях – симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, de novo депрессией или элевацией ST);
Уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для трансфузии эритроцитов;
При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:

Таблица 15.

	Возраст (лет)		Триггерный уровень Hb (г/л)
		35-45
	25-50		40-50
	50-70		55
	>70		60

Концентрат тромбоцитов (УД – D):

При снижении уровня тромбоцитов менее 10 х109/л или появлении геморрагических высыпаний на коже (петехии, синячки) проводится профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов;
Профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов у пациентов с лихорадкой, пациентам, которым планируется инвазивное вмешательство может проводится при более высоком уровне – 20 х109/л;
При наличии геморрагического синдрома петехиально-пятнистого типа (носовые, десневые кровотечения, мено-, метроррагии, кровотечения других локализаций) трансфузия концентрата тромбоцитов проводится с лечебной целью.

Свежезамороженная плазма (УД – D):

Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств.

Пациенты с МНО ≥2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ≥1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур.

Хирургическое вмешательство: при развитии инфекционных осложнений пациентам могут также проводиться вмешательства, направленные на дренирование/устранение инфекционного очага.

Дальнейшее ведение см. Амбулаторный уровень.

Индикаторы эффективности лечения: см. Амбулаторный уровень.

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации:

источник